Genetica e tumore della prostata: dalla cura personalizzata alla prevenzione di precisione

Prof. Francesco Greco
Urologia – Centro Salute Uomo, Bergamo

La gestione del tumore della prostata sta cambiando profondamente. Per molti anni la valutazione del rischio e le decisioni terapeutiche si sono basate soprattutto su età, PSA, caratteristiche istologiche del tumore e diagnostica per immagini.

Oggi a questi strumenti si aggiunge un nuovo elemento: la genetica.

Conoscere alcune caratteristiche genetiche di una persona può infatti aiutarci non soltanto a scegliere meglio una terapia quando il tumore è già presente, ma anche a identificare gli uomini che hanno un rischio maggiore di sviluppare una malattia prostatica clinicamente significativa.

È il passaggio dalla medicina di precisione alla prevenzione di precisione.

Non tutti gli uomini hanno lo stesso rischio

La familiarità per tumore della prostata è da sempre considerata un importante fattore di rischio. Tuttavia, sapere che un padre o un fratello hanno avuto questa malattia rappresenta soltanto una parte dell’informazione.

Oggi i test genetici permettono di identificare specifiche varianti ereditarie associate a un aumento del rischio di tumore prostatico e, in alcuni casi, allo sviluppo di forme biologicamente più aggressive.

Tra i geni maggiormente studiati troviamo BRCA2, ma anche BRCA1, ATM, CHEK2, HOXB13 e alcuni geni coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA, come MSH2 e MSH6.

Particolarmente importante è il ruolo di BRCA2.

Gli uomini portatori di varianti patogenetiche di BRCA2 non dovrebbero necessariamente seguire lo stesso percorso di prevenzione previsto per la popolazione generale.

BRCA e screening: cosa ci ha insegnato lo studio IMPACT?

Lo studio internazionale IMPACT ha rappresentato un passaggio fondamentale nello studio della prevenzione del tumore prostatico nei portatori di varianti patogenetiche BRCA1 e BRCA2.

I dati prospettici hanno dimostrato che uno screening basato sul PSA nei portatori di BRCA2 permette di individuare il tumore della prostata in età più giovane e, soprattutto, di identificare una maggiore proporzione di tumori clinicamente significativi.

I risultati a cinque anni dello studio IMPACT rafforzano ulteriormente il concetto di uno screening mirato sulla base del rischio genetico individuale.

Le attuali raccomandazioni europee tengono conto di queste evidenze e prevedono nei portatori di BRCA2 un approccio anticipato alla diagnosi precoce, con controllo del PSA a partire dai 40 anni.

Questo cambia il modo stesso di concepire la prevenzione.

La domanda non dovrebbe più essere soltanto:

“A quale età devo iniziare a controllare il PSA?”

ma progressivamente diventare:

“Qual è il mio rischio personale di sviluppare un tumore della prostata clinicamente significativo?”

Test genetico germinale e test genetico del tumore: non sono la stessa cosa

Quando parliamo di genetica nel tumore della prostata è importante distinguere due concetti.

Le varianti germinali sono ereditarie e sono presenti nelle cellule dell’organismo. Identificarle può avere conseguenze non soltanto per il paziente, ma anche per i suoi familiari.

Le alterazioni somatiche, invece, si sviluppano all’interno del tumore e possono fornire informazioni sulle caratteristiche biologiche della malattia e sulle sue possibili vulnerabilità terapeutiche.

Sono quindi due informazioni differenti, ma complementari.

Soprattutto nella malattia prostatica metastatica, la caratterizzazione molecolare sta assumendo un ruolo sempre più importante perché può identificare alterazioni dei sistemi di riparazione del DNA potenzialmente utili per orientare il trattamento.

BRCA2: dal rischio genetico alla terapia personalizzata

BRCA2 rappresenta uno degli esempi più interessanti di come la genetica possa accompagnare il paziente lungo diverse fasi del percorso clinico.

Può essere contemporaneamente:

• un indicatore di predisposizione al tumore della prostata;
• un elemento associato alla biologia e aggressività della malattia;
• un biomarker terapeutico, utile nella scelta di alcuni trattamenti.

Lo sviluppo dei PARP-inibitori ha infatti permesso di trasformare una particolare vulnerabilità molecolare delle cellule tumorali in una possibile strategia terapeutica.

Studi clinici con farmaci come olaparib, rucaparib, niraparib e talazoparib hanno dimostrato l’importanza delle alterazioni dei meccanismi di riparazione del DNA nel carcinoma prostatico avanzato.

Ma un punto deve essere chiaro: non tutte le alterazioni genetiche hanno lo stesso significato clinico.

Non basta quindi eseguire un test genetico. È fondamentale interpretarne correttamente il risultato nel contesto clinico del singolo paziente.

 

 

Quando la diagnosi di un paziente può proteggere un’intera famiglia

Uno degli aspetti più importanti della genetica oncologica riguarda le conseguenze per i familiari.

Quando in un uomo con tumore della prostata viene identificata una variante patogenetica ereditaria, quella informazione può essere importante anche per fratelli, figli, figlie e altri familiari.

Una variante BRCA2, per esempio, può essere associata non soltanto a una maggiore predisposizione al tumore della prostata, ma anche ad altri tumori, tra cui mammella, ovaio e pancreas.

Attraverso il cosiddetto cascade testing, i familiari possono essere sottoposti a una valutazione genetica mirata.

Questo permette di identificare persone sane che presentano la stessa predisposizione genetica e di inserirle, quando indicato, in programmi di sorveglianza personalizzati.

La genetica diventa così uno strumento non soltanto di oncologia, ma anche di prevenzione familiare.

Il futuro: uno screening sempre più personalizzato

Il rischio di sviluppare un tumore della prostata non dipende da un singolo fattore.

Età, familiarità, caratteristiche genetiche, stile di vita e numerose varianti genetiche comuni contribuiscono insieme a determinare il rischio individuale.

Per questo motivo Centro Salute Uomo ha sviluppato il CSU HEALTH SCORE, un punteggio che  determina lo stato iniziale della propria salute ,sviluppando conseguentemente percorsi di prevenzione e cura personalizzati e monitorati costantemente mese dopo mese.

In futuro il percorso di prevenzione potrebbe integrare:

familiarità + genetica + PSA e sua evoluzione nel tempo + volume prostatico + biomarcatori + risonanza magnetica multiparametrica.

Anche l’intelligenza artificiale potrà contribuire all’interpretazione di questa grande quantità di informazioni.

L’obiettivo non dovrà essere quello di sottoporre tutti gli uomini a un numero maggiore di esami, ma esattamente il contrario: effettuare una prevenzione più intelligente e mirata, intensificando i controlli nelle persone realmente a maggior rischio ed evitando indagini non necessarie nei soggetti a basso rischio.

Dalla medicina di precisione alla prevenzione di precisione

La rivoluzione genomica nel tumore della prostata è iniziata soprattutto dalla terapia della malattia avanzata.

Oggi possiamo iniziare a spostare l’attenzione più a monte.

La genetica può contribuire a identificare la predisposizione prima che il tumore si manifesti, personalizzare l’età di inizio dei controlli e definire l’intensità della sorveglianza.

Non sostituirà il PSA, la risonanza magnetica, l’esame istologico o la valutazione dello specialista.

Potrà però diventare il filo conduttore biologico che collega tutte queste informazioni.

La vera evoluzione della medicina di precisione potrebbe quindi non essere soltanto riuscire a curare meglio un tumore già diagnosticato.

Potrebbe essere riuscire a individuare prima la persona che rischia di svilupparlo.

Prevenzione personalizzata: il prossimo passo

La prevenzione del tumore della prostata non dovrebbe essere necessariamente uguale per tutti.

Età, familiarità e storia personale possono aiutare a definire un primo profilo di rischio (CSU HEALTH SCORE). In presenza di una forte familiarità per tumore della prostata, mammella, ovaio o pancreas, può essere opportuno discutere con lo specialista anche l’eventuale indicazione a una valutazione genetica.

L’obiettivo è costruire un percorso di prevenzione realmente personalizzato, scegliendo quando iniziare i controlli, quali esami effettuare e con quale frequenza, sulla base del rischio individuale.

 

Centro Salute Uomo – Bergamo
Prevenzione, diagnosi e percorsi personalizzati per la salute maschile.